Действие Red Dead Redemption 2, оформленной в духе вестерна, происходит в 1899 году на Диком Западе, на территории нескольких вымышленных штатов США. Сюжет игры построен вокруг приключений банды Датча ван дер Линде; под управлением игрока находится Артур Морган, один из членов банды. После неудачного ограбления банка бандиты вынуждены скрываться в глуши от федеральных агентов и охотников за головами. Red Dead Redemption 2 предлагает игроку свободно путешествовать по обширному миру игры, самостоятельно находя интересные места и занятия — к числу таких возможных занятий принадлежат перестрелки, ограбления, охота на диких животных и скачки на лошадях. Особая система «чести», учитывающая как достойные, так и преступные поступки игрока, влияет как на сюжет игры, так и на геймплей.